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镍催化丁腈与胺加氢偶联合成通用胺

来源：沃尔夫冈鲍曼，马提亚斯贝勒，376，1433-1441。

摘要：在化学工业中对于合成胺的有效且通用的方法仍有很高的需求。在许多已知的方法中，催化氢化是一种经济有效的工业验证反应，目前用于生产多种此类化合物。报道了一种均相镍催化剂用于一系列芳族、杂芳族和脂族腈与伯胺、仲胺或氨的氢化交叉偶联。通用氢化方案直接且高度选择性地合成超过230种功能化且结构多样的胺，包括药物相关和手性产物，以及15N同位素标记应用。

在过去的一个世纪中，胺的商业生产一直在增加，现在每年有超过600万吨有价值的精细和散装化学品。此外，由于全球需求的增长，预计未来十年全球胺市场将以每年8%左右的速度增长。如今，胺被广泛用于制造消费品、高级化学品、药物、杀虫剂和聚合物。例如，大多数农用化学品和200种最畅销药物中超过75%含有氨基，氨基通常在它们的作用方式中起着至关重要的作用。

为了高效和选择性地完成腈和胺之间的还原性交叉偶联反应，设计合适的催化剂体系是非常重要的。为了获得期望的产物化合物11或12，最初生成的伯亚胺化合物2的氢化步骤应该比相应的仲亚胺的氢化步骤慢。此外，可逆的亲核胺应加到亚胺上，氨应迅速消除。理想情况下，所应用的催化剂应该基于丰富且相对便宜的3d金属。针对这些挑战，作者提出了一种解决方案，以及用于腈与氨或胺的高效还原交叉偶联的通用均相镍催化剂体系。该系统允许合成功能化的伯、仲、叔苄基、杂环和脂肪胺(包括N-甲胺)，以及更复杂的药物靶标。

图1

近年来，多齿膦已成为制备具有特殊催化活性的金属配合物的首选配体，可用于要求较高的加氢反应中。在这方面，该催化剂在酯氢化成醚、二氧化碳氢化成甲醇、羧酸氢化成醇和酰胺氢化成胺中的特征行为已经得到证实。在这些工作的基础上，作者对所选择的二、三、四膦进行了三维金属键合的研究。在分子氢的存在下，4-甲基苄腈化合物15和4-苯胺化合物16交叉偶联，生成4-甲氧基-N-(4-甲基苄基)苯胺化合物17作为性能评价的模型反应(图2)。由于化合物16的亲核性低于苄胺化合物18，因此也需要偶联，导致自偶联。首先，作者用双(2-二苯基膦乙基)苯基膦(线性三膦配体L1)、三[2-(二苯基膦)乙基]膦(四膦酸配体L2)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基黄测试了铁盐、锰盐、钴盐和镍盐。为了增加络合物的反应性，测试了具有非配位阴离子的金属盐，例如四氟硼酸盐和三氟硼酸盐。一般来说，与钴和镍相比，原位铁和锰络合物在模型反应中表现出非常低或没有催化活性(图2)。与镍和钴的络合物相比，在络合物镍-L1的存在下，观察到形成化合物17的优异活性和选择性(91%产率)(图2)。除Ni(OTf)2和Ni(BF4)26H2O外，其他镍盐在配体L1存在下的催化活性明显较低。然而，在后一种情况下，在Zn(OTf)2的存在下恢复了高活性。由于Ni的优异性能，在模型反应中也用Ni(OTf)2测试了其他配体(配体L4-L9)。值得注意的是，与配体L4、L5和L8原位生成的Ni络合物给出了中等至良好的产率(化合物17的产率为40-62%)，而配体L7和L9仅显示出较差的产率(化合物17的产率为16-24%)，而配体L6没有提供所需的产物(图2)。

在优化关键参数(如催化剂负载量、温度、H2压力、溶剂)后，在100和40bar氢气条件下，在三氟乙醇(TFE)中使用络合镍-L1获得了优异的产率(化合物17的产率为91%)。虽然大多数催化剂评价研究是在原位生成的催化剂上进行的，但作者还制备了定义的Ni(OTf)2-L1配合物，并通过单晶X射线衍射、核磁共振(NMR)、高分辨质谱和红外光谱对其进行了表征。配合物A的x-射线分析表明膦配体(NiL1的比例为11)和三氟甲磺酸盐官能团与Ni中心配位。分离的络合物(络合物A)显示出与原位系统相似的活性和选择性。

在最佳的镍-L1络合物体系的存在下，在不同的时间间隔监测模型反应的进程，揭示了仲亚胺化合物19的初始形成，然后以高选择性的方式将其还原成所需的胺化合物17。如图所示，反应在12小时后完成，化合物19的氢化是决定速率的步骤。观察可能的基本反应步骤，作者假设腈化合物15的催化还原首先发生，产生伯亚胺化合物15A。这种不稳定的中间体可以立即与对甲苯胺化合物16偶联形成氨基化合物15B，并且在除去氨后，可以形成稳定的仲亚胺化合物19。然后，化合物19被还原以获得期望的仲胺化合物17。第一次氢化反应和亚胺的形成比随后化合物17的形成更快。较高的化学选择性可以通过伯亚胺化合物15A与较快的交叉偶联步骤相比较慢的氢化反应来解释。因此，其它不必要的副产物如对称仲胺化合物20和胺化合物21被最小化。

图2

在确定了基准反应中的最佳催化剂体系Ni-L1后，作者探索了其在不同胺的合成中的应用(图3-6)。首先，将取代的官能化芳腈、杂环腈和脂肪腈氢化，并与对苯胺或苯胺交叉偶联，以良好的选择性和产率获得相应的胺(图3A)。例如，空间位阻的2，6-二甲基苄腈与各种卤代苄腈反应平稳，产率高达90%(图3a；产品24、26-33)。类似地，二取代和三取代的苄腈给出它们各自的仲胺，产率高达90%(图3a；产品30-33和36-37)。更具挑战性的底物，例如含有还原官能团的苄腈，可以成功地反应形成相应的胺(图3a；产品39-42)。具体来说，(硫)醚、酯、酰胺、硼酸酯和其它官能团是相容的。接下来，以吡啶、呋喃、苯并二氧戊环和1，3-二氢异苯并呋喃为原料制备杂环胺，产率为80-92%(图3a；产品43-48)。此外，各种苯基烷基和脂族腈与对苯胺有效地交叉偶联(图3a；产品49-55)。各种结构不同的伯胺也被证明是相容的(图4B)，其中4-甲苯作为主要的偶联配体(图3b；产品56-95)。反式-4-氨基环己醇、吗啉和哌嗪是药物和天然产物中的重要基序，并且它们容易偶联以产生相应的胺(图3b；产品88、91和92)。除了伯胺之外，各种仲胺如吲哚与4-甲苯偶联以获得相应的叔胺，产率为94%(图3b；产品89-95)。此外，-甲胺也能顺利地与不同的腈反应，以高达91%的产率提供所需的产物(图3c；产品96-100)。除了所有这些成功的例子，作者还寻找低反应性或无反应性的底物。如图所示，亲核性低的芳香仲胺，以及空间位阻腈和胺反应不好，得到的产物收率低。此外，一些带有官能团的底物，包括碘、硝基、醛和炔烃底物，耐受性不佳。

图3

简单的甲基和二甲胺是廉价的散装化学品，每年生产400万吨；然而，它们的物理性质(室温下为气态)和对金属配合物的强结合亲和力阻碍了它们在有机合成中的广泛应用。然而，Ni-L1体系对芳腈与二甲基和一甲胺的反应显示出良好的活性和选择性，并以92%的产率提供相应的N-甲基化产物(图4a；产品101-139)。这些化合物特别重要，因为N-甲基官能团代表了许多药物和生物分子中的通用基序。值得注意的是，许多脂肪腈，包括二腈，也已经与甲基和二甲胺发生了选择性交叉偶联反应(图4a；产品120-124和137-139)。

在通过氢化交叉偶联成功合成大量仲胺和叔胺后，作者将兴趣转向氨作为胺源。在这种情况下，产物是伯胺，通常通过常规腈氢化制备。在镍-L1标准条件下，对甲苯化合物15的简单氢化不能得到所需的4-甲基苄胺化合物18。相反，以85%的产率获得主要产物，偶联的仲胺21，以10-12%的产率获得叔胺化合物22。然而，在氨气存在下，在120下，以87%的产率获得了所需的4-甲基苄胺化合物18。为了理解这种行为并进一步理解氨的作用，在15N标记的乙酸铵存在下进行对甲苯化合物15的氢化。注意，在这种情况下，LCMS和NMR分析显示主要形成了15N标记的4-甲基苄胺(86%产率；15N/14N选择性分别为89%和11%)。这一结果清楚地表明，这种转化不是简单的氢化，而是还原偶联交替过程。事实上，在化合物15的氢化过程中，增加15N标记的乙酸铵的量相应地增加了产物中15N的结合：作者使用了5倍当量的15NH4OAc以获得89%的标记产物。该结果意味着15N标记的亚胺和未标记的亚胺之间的平衡通过相应的氨基化合物达到。与腈和苯胺的交叉偶联相比，在氨存在下选择性生成伯胺需要更高的温度。值得注意的是，在氨而不是4-甲氧基苯胺的存在下，整个反应速度较快，但选择性较差，100可获得相当数量的自偶联产物21。然而，将温度升高到120会选择性地产生相应的伯胺化合物18。

与伯胺和仲胺的反应类似，镍三磷酸催化剂既有活性又有选择性，可以用氨氢化各种腈，生成相应的伯胺(图4b；产品140-194)。例如，单-、二-和三卤代苯胺的有效制备产率高达93%(图4b；产品144-146、156-163)。类似地，官能团如硫醚、酯、酰胺和羟基是相容的。此外，还成功合成了由吡啶、苯并噻唑、噻唑、苯并三唑、呋喃、异苯并呋喃-1(3H)-1，3-二氢异苯并呋喃、1-苯基-1H-吡咯、4-苯基吗啉和2-(噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑组成的不同杂环腈。产品164-174)。最后，通过使用该催化剂体系成功地制备了不同的苯基烷基和(环)脂肪族伯胺(图4b；产品175-183)。脂肪腈选择性转化为脂肪胺是一个重要的工业过程。事实上，每年生产80万吨脂肪胺，用于生产织物柔软剂、浮选剂、乳化剂、缓蚀剂和润滑添加剂。使用这种镍-三磷催化剂体系，不同的脂肪腈与氨偶联，以88-90%的产率获得相应的脂肪胺(图4b；产品184-186和191-192)。

类似地，各种15N标记的伯胺可以由相应的腈和15NH4OAc制备。这种转化可用于探索生物活性化合物的代谢，并寻求鉴定特定的代谢物。为了证明其在优化条件下的实用性，制备了11个15N标记的伯胺，包括3个生物活性分子。在所有这些情况下，观察到高达91%的15N掺入(图4c；产品195到204)。

图4

为了突出这些催化剂在医药和复杂有机化学中的应用，进一步研究了手性分子的功能化。如图5A所示，在氢分子存在下，各种手性伯胺和仲胺与不同腈的N-烷基化反应顺利进行，得到手性仲胺和叔胺的N-烷基化反应，并保持三维构型。例如，(R)-1-苯基-1-胺和(S)-1-苯基-1-胺和(S)-1-(萘-1-基)乙基-1-胺选择性地与4-甲基苄腈反应，得到相应的手性苄胺，产率为90%，对映选择性为98%(图5a；产品205-207)。类似地，被溴取代的手性1-苯基多于1-胺，以获得期望的N-烷基化胺并保持其构型(图5a；产品208-209)。除了伯胺，仲胺也可以与腈还原偶联，提供高达85%的叔手性胺和99%的对映选择性(图5a；产品214-215)。注意，对于产物210和214，观察到12-14%的外消旋化，这可以通过在起始2-苯基丙腈的情况下-氢原子的相对高酸性来解释。对于产物214，由于中间体亚胺的稳定性，作者假设它通过脱氢或氢化机理被部分外消旋化。

接下来，展示了该方法在13种现有药物分子的制备中的应用(图5b；产品216-228)。在没有进一步优化的情况下，相应的腈在三磷镍催化体系和分子氢存在下选择性地与仲胺或伯胺反应，得到目标分子，产率高达91%。例如，用手性伯胺制备西那卡塞和替卡塞(用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进)，产率为84%，对映选择性为98-99%(图5b；产品223-224)。

图5

后功能化是一种有用的策略，它在合成的最后一步引入特定的化学官能团和功能。这一过程加速了各种中间体和药物发现化学库的制备。在这方面，含腈药物、农业化学品和生物分子可以选择性地官能化成更有价值的胺。事实上，使用作者的基于Ni的方案，环氟哌利多、西酞普兰和氨基酸类似物，以及AT1血管紧张素II受体拮抗剂类似物、非布索坦、来曲唑和阿那唑与胺和氨的交叉偶联进展顺利(图6；产品229-248)。在所有这些情况下，-CN官能团以高度选择性的方式与胺或氨反应，而不影响核心结构的其他部分。类似地，生物活性胺的衍生物(如氟西汀和地氯雷他定)可以容易地用各种腈烷基化。最后，为了证明这种均相催化方案的适用性，将所选产品的制备扩大到10g水平(产品31、121、179、216和221)仍然没有问题。

图6

总之，均相三磷酸盐镍催化剂体系允许各种腈和胺或氨在分子氢存在下的氢化交叉偶联，产生官能化和结构多样化的芳族、杂环和脂族伯胺、仲胺和叔胺，包括N-甲基化产物。根据该合成方案，腈构成了用于制备包括药物在内的多种有价值的胺的有吸引力的原料。此外，生命科学分子的有效后期功能化是可能的。目前，这种方法的局限性已经确定，包括亲核胺底物和官能团较少，如醛、酮、炔和硝基。

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